La chiesa  fu costruita verso la metà del Trecento dall’ordine degli Umiliati che risiedeva in quella zona, e originariamente dedicata a San Cristoforo, patrono dei traghettatori, viaggiatori e mercanti.
La denominazione Madonna dell’Orto fu data in seguito quando divenne sede di una statua raffigurante la Madonna con Bambino, che lo scultore Giovanni de Santi aveva collocato nell’orto della sua casa e che,  ritenuta miracolosa, era divenuta meta di pellegrinaggi.
La statua è qui tuttora conservata nella Cappella di San Mauro.  L’edificio come tutta la zona in cui sorge, subì rimaneggiamenti, restauri e ristrutturazioni durante tutto il XV secolo:  ciò spiega la presenza di stili ed elementi architettonici tanto  diversi. La facciata  è prevalentemente gotica, anche se conserva una dimensione romanica nelle proporzioni.
La pianta della chiesa è a tre navate, prive di transetto,  due file di colonne in marmo greco sostengono gli archi; l’interno ha epilogo con tre cappelle absidali.
La chiesa è nota in tuttio il mondo perché rappresenta la palestra fondamentale del percorso artistico di Jacopo Robusti detto il Tintoretto (1518 – 1594). Ma nel suo interno si trovano altri e ben noti autori che hanno lasciato un indimenticabile segno nella caratterizzazione della chiesa: il primo altare a destra ospita la splendida pala di Cima da Conegliano rappresentante Giovanni Battista tra i santi Pietro, Marco, Girolamo e Paolo (XV secolo). Dopo il terzo altare a destra  Martirio di san Lorenzo di Daniel van Dyck (prima metà XVII secolo).